Wegen der vielen Pilger wurde aus frommen Spenden des Volkes und wohl auch aus Stiftungsmitteln wohlhabender Bonner Bürger einige Jahre später in der zweiten Hälfte des 16. Jahrhunderts neben dem Kreuz eine Kapelle errichtet, etwa 50 m vom Beginn des heutigen Stationsweges Richtung Kreuzbergkirche und 50 m links ins Gelände. Durch die konfessionellen Auseinandersetzungen der Reformation und deren Folgen, durch die Wirren des 30jährigen Krieges (1618-1648) sowie durch Witterungseinflüsse geriet diese Kapelle in Zerfall.

Kurfürst Ferdinand von Köln ließ auf Drängen der Bevölkerung und angesichts der Notlagen (Pest und Kriegswirren) der langen Tradition der Kreuzverehrung und eigenem religiösen Antrieb folgend 1627 „an schönerer Stelle“ auf dem Kreuzberg die heutige Kreuzberg-Kirche als einfachen verputzten Ziegelsteinbau errichten. Sie konnte bereits 1628 geweiht werden.

Zu diesem Anlaß schenkte Kurfürst Ferdinand der Kirche, die Hauptkirche der Bonner Bruderschaft von den Sieben Schmerzen Mariens war, das Gnadenbild der schmerzensreichen Mutter (Pieta), das er aus dem „wundertätigen“ Holz der Eiche von Foy-Notre-Dame bei Dinant, Bistum Lüttich, hatte anfertigen lassen.
Künstlerisch und historisch ist es von hohem Wert; seine Bedeutung für die Glaubens- und Frömmigkeitsgeschichte sowie für die Entwicklung einer lebendigen kirchlichen Gemeinschaft in der Region und der Wallfahrten zum Kreuzberg ist unschätzbar und bis heute andauernd.

Die Kreuzberg-Kirche besitzt eine 1734 urkundlich als „echt“ verbürgte Reliquie des Kreuzes Christi; anderen Quellen zu Folge soll diese ebenfalls von Kurfürst Ferdinand von Köln der Kirche auf dem Kreuzberg geschenkt worden sein.

Die Bruderschaft von den Sieben Schmerzen der Gottesmutter oder die „Sieben-Schmerzen-Bruderschaft“ bestand in ihrem Kern aus Bonner Bürgern, Laien, die sich in besonderer Weise dem Kreuzberg in Bonn verpflichtet fühlten, seinem religiösen Leben und der Verbreitung der Kreuzesverehrung sowie der marianischen Frömmigkeit. Sie erhält 1633 vom Kurfürsten Ferdinand von Köln ihr offizielles Errichtungsdokument, was sowohl einer Bestätigung als auch einer geistigen Neugründung gleich kam. Dies intensivierte sehr die Ausbreitung der Bruderschaft in der Erzdiözese und die Wallfahrten zum Kreuzberg.

10 Jahre nach dem Bau der Kreuzbergkirche ließ Kurfürsten Ferdinand von Köln das kleine Kloster für die Servitenmönche an der Turmseite der Kirche anbauen. Die Serviten, ein Bettelorden aus Italien mit deutsch-sprachiger Niederlassung in Innsbruck, übernehmen 1637 das Kloster und den Dienst an den Pilgern.

Über 100 Jahre später (1746) gab der Erzbischof und Kurfürst von Köln, Clemens August, bei dem Baumeister Balthasar Neumann den Bau der Heiligen Stiege in Auftrag, die bereits 1751 fertiggestellt und geweiht werden konnte. In diesem Zusammenhang erhielt auch die Kreuzberg-Kirche ihre heutige kostbare barocke Ausstattung.

Im Zuge der Säkularisation von 1802, der staatlich verfügten Enteignung und Auflösung des Klosters, mussten die Serviten den Kreuzberg verlassen. Das Kloster wurde zur Gaststätte unfunktioniert. Der letzte Prior der Serviten, Pfarrer Heinrich Siebertz, wurde Pfarrer in Sankt Peter, Lengsdorf und betreute von 1804 ab gelegentlich den Kreuzberg. Nach dem Brand des Kirchturmes, 1809, wurde das Anwesen auf Abbruch verkauft. Nur die entschiedenen und zähen Bemühungen des Bonner Hofrates Caspar Oppenhoff bewahrten Kloster, Kirche und Heilige Stiege vor dem Abbruch.

Von 1815 bis zu seinem Tode 1828 lebte der emeritierte Pfarrer von Walberberg, Pfarrer Adolf Küpper, auf dem Kreuzberg, wo er täglich die hl. Eucharistie feierte, Beichte hörte und das Sakrament der Versöhnung spendete.

Von 1828 bis 1855 feierten aushilfsweise Bonner Geistliche an Sonn- und Feiertagen die hl. Messe auf dem Kreuzberg, unter ihnen, von 1842 bis 1850, der Hausgeistliche der Freifrau von Romberg, damalige Eigentümerin des Kreuzberganwesens.

1855 pachteten die Jesuiten das gesamte Anwesen. Unter ihrem Bemühen lebte die alte Kreuzberg-Frömmigkeit wieder auf. Es entstanden 1858 die „Sieben Fußfälle“ am Weg nach Bonn-Endenich und von 1861 bis 1865 die 14 Stationen des Kreuzweges rund um den großen Garten (heute Park). 1872 mußten die Jesuiten in Folge des Kulturkampfes den Kreuzberg verlassen. Während dieser stürmischen Zeit, etwa ab 1874 bis 1889, halfen die Franziskanerpatres von Remagen aus, dass der Kreuzberg erhalten und am Leben blieb, bzw. „nicht unter die Räder kam“.
Von 1889 bis zum 31. Dezember 1968 erfüllten Franziskanermönche auf dem Kreuzberg den gleichen Dienst wie einst die Servitenmönche.

Auf Betreiben von Bischof Heinrich Tenhumberg, Bischof von Münster, in Verbindung mit der internationalen Schönstattbewegung, wurde 1970 das Anwesen vom Ludgerusgemeinschaft e.V. erworben. 1980 gingen Eigentum und Trägerschaft an den Kreuzberg-Bonn e.V. über. Die Leitung übernahm das Schönstatt-Institut Marienbrüder.

Zusammen mit der Communität der Sisters of Charity und den umliegenden Pfarreien bemüht sich das Schönstatt-Institut Marienbrüder, die wertvolle Kreuzberg-Wallfahrts-Heiligtums-Tradition zu beleben und fortzusetzen und das Studienhaus als Zentrum für internationale Bildung und Kulturaustausch und Heimvolkshochschule im Dienste einer internationalen christlichen Gesellschaftsordnung und der weltweiten Kirche wirksam werden zu lassen. – Kirche, Heilige Stiege und der antike Teil des Klosters stehen als Patronatsbauten im Eigentum des Landes Nordrhein-Westfalen.

Der Rektor der Wallfahrtskirche Kreuzberg Bonn wird vom Erzbischof von Köln ernannt.